Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2016.03.70

Ágrip

Inngangur: Magakrabbamein var algengasta krabbameinið á Íslandi upp úr miðri 20. öld en er nú einungis 2-3% krabbameina. Markmið þessarar rannsóknar var að gera faraldsfræðilegan samanburð á tveimur meginflokkum kirtilfrumukrabbameina í maga samkvæmt Laurén-vefjaflokkunarkerfinu, svokölluðum garnafrumu- og dreifkrabbameinum, á tímabilinu 1990-2009.

Efniviður og aðferðir: Rannsóknin er afturskyggn. Frá Krabbameinsskrá voru fengnar upplýsingar um alla sem greindust með magakrabbamein á árunum 1990-2009. Lýsingar meinafræðings í vefjasvörum tekinna sýna og brottnuminna æxla voru yfirfarnar og flokkaðar samkvæmt Laurén-vefjaflokkunarkerfinu. Sjúkraskrár tilfella sem flokkuðust með annaðhvort garnafrumu- eða dreifkrabbamein voru síðan yfirfarnar með tilliti til faraldsfræðilegra þátta.

Niðurstöður:Alls greindust 730 einstaklingar með kirtilfrumukrabbamein í maga á tímabilinu. Þar af voru 447 flokkuð sem garnafrumukrabbamein og 168 sem dreifkrabbamein. Greiningaraldur tilfella með dreifkrabbamein var marktækt lægri en tilfella með garnafrumukrabbamein. Kynjahlutfall í hópi garnafrumukrabbameina var 2,3:1 (kk:kvk), en í hópi dreifkrabbameina 1,1:1 (kk:kvk). Útreiknað aldursstaðlað nýgengi garnafrumukrabbameina lækkaði um 0,92/100.000 íbúa á ári en nýgengi dreifkrabbameina um 0,12/100.000 íbúa á ári og var um marktækan mun að ræða. Miðgildi lifunar í hópi garnafrumukrabbameina var 23,7 mánuðir og í hópi dreifkrabbameina 20,6 mánuðir. Munur á lifun eftir Laurén-flokki var marktækur. Áhættuhlutfall andláts hjá sjúklingum með dreifkrabbamein borið saman við garnafrumukrabbamein var 1,31 (öryggisbil 1,03-1,67), leiðrétt fyrir aldri, kyni, stigi, greiningarári og niðurstöðu aðgerðar (róttæk, ekki róttæk eða ekki).

Ályktun: Verulega hefur dregið úr nýgengi kirtilfrumukrabbameina í maga, en sú lækkun virðist að mestu bundin við Laurén-flokk garnafrumukrabbameina. Laurén-flokkun hefur forspárgildi varðandi horfur, þar sem horfur sjúklinga með dreifkrabbamein eru verri.

 

Inngangur

Magakrabbamein er fimmta algengast krabbameinið í heiminum og þriðja algengasta dánarorsökin af völdum krabbameina. Árlega greinist um ein milljón nýrra tilfella og um þrír fjórðu sjúklinganna deyja af völdum meinsins.¹ Magakrabbamein er nú 2-3% af krabbameinum á Íslandi en var algengasta krabbameinið á Íslandi upp úr miðri síðustu öld.^2,3 Horfur magakrabbameinssjúklinga á Íslandi hafa batnað og sjúkdómsbyrðin minnkað.^2,4 Á tímabilinu 1957-2011 dró verulega úr nýgengi magakrabbameina á Íslandi, það lækkaði úr 70,2/100.000 í 6,9/100.000 á ári í karlmönnum og úr 32,0/100.000 í 4,2/100.000 á ári í konum.² Á sama tíma tæplega tvöfaldaðist hlutfallsleg fimm ára lifun hjá körlum (14-27%) og rúmlega fimmfaldaðist hjá konum (8-42%).² Nýgengi magakrabbameina á Íslandi er nú mjög svipað og á hinum Norðurlöndunum þar sem það er um 8/100.000 á ári meðal karla og 4/100.000 á ári meðal kvenna.⁵

Kirtilfrumukrabbamein (adenocarcinoma) er langalgengasta vefjagerð krabbameina í maga, eða um 90%.⁶ Kirtilfrumukrabbameinum í maga er skipt í tvo flokka samkvæmt svokölluðu Laurén-vefjaflokkunarkerfi.⁷ Flokkarnir tveir eru garnafrumukrabbamein (Laurén-flokkur 1, intestinal adenocarcinoma) og dreifkrabbamein (Laurén-flokkur 2, diffuse adenocarcinoma). Laurén-flokkunin byggir á útliti krabbameinsvefsins við smásjárskoðun. Garnafrumukrabbamein einkennist af misvel þroskuðum píplum. Dreifkrabbamein samanstendur hins vegar af stökum frumum eða minni hópum og breiðum af frumum og inn á milli eru svokallaðar sigðfrumur (signet ring cells).^7,8 Klínískur og faraldsfræðilegur munur er á þessum tveimur vefjagerðum sem styður flokkun samkvæmt kerfinu.^8-10 Blönduð mein þar sem báðar vefjagerðir finnast eða óflokkanleg mein samkvæmt Laurén-flokkunarkerfinu eru 10-20%.⁸

Garnafrumukrabbamein eru talin koma frá garnavefjaummyndun (intestinal metaplasia). Hins vegar virðist sambandið milli dreifkrabbameina og garnavefjaummyndunar og rýrnunar magabólgu (atrophic gastritis) veikt eða ekki til staðar.¹¹Mikilvægasti áhættuþáttur magakrabbameins er bakterían Helicobacter pylori. Hún veldur magabólgum, magasárum og er jafnvel talin orsök um 300.000 magakrabbameinstilfella á ári.¹² Helicobacter pylorimagabólgur tengjast bæði garnafrumu- og dreifkrabbameinum í maga, en tengslin eru sterkari við garnafrumukrabbamein.^8,13

Markmið rannsóknarinnar var að gera faraldsfræðilegan samanburð á tveimur meginflokkum kirtilfrumukrabbameina í maga samkvæmt Laurén-vefjaflokkunarkerfinu á Íslandi árin 1990-2009. Megintilgátan var sú að munur sé á horfum og lifun magakrabbameinssjúklinga út frá flokkunum tveimur og horfur dreifkrabbameina verri. Auk þess var ætlunin að athuga mun á flokkunum með tilliti til faraldsfræðilegra breytna, svo sem aldurs og kynjahlutfalls og svo stigunar við greiningu og staðsetningar meinsins í maga. Fyrri rannsóknir á faraldsfræði magakrabbameina á Íslandi hafa sýnt að lækkandi nýgengi magakrabbameina skýrist nær eingöngu af lækkun í nýgengi garnafrumukrabbameina.^4,14 Markmiðið var einnig að athuga hvort sú þróun hefði haldið áfram.

 

Efniviður og aðferðir

Sjúklingar greindir með magakrabbamein á tímabilinu 1. janúar 1990 til 31. desember 2009 samkvæmt Krabbameinsskránni voru rannsakaðir. Krabbameinsskráin er lýðgrunduð, það er að segja hún tekur til allrar íslensku þjóðarinnar. Upplýsingar um nöfn og kennitölur sjúklinga, greiningardag, greiningaraldur, dánardag og dánarorsök fengust úr Krabbameinsskránni.

Lýsingar meinafræðings í vefjasvörum tekinna sýna og brottnuminna æxla voru yfirfarnar og flokkaðar samkvæmt Laurén-vefjaflokkunarkerfinu. Garnafrumukrabbamein (Laurén-flokkur 1) einkennast af kirtlum eða píplulaga formgerð og geta verið vel, meðalvel eða illa sérhæfð. Dreifkrabbamein (Laurén-flokkur 2) einkennast af hópum eða röðum af stökum frumum og dreifðri íferð í magaveggnum. Algengt er að það sjáist svokallaðar sigðfrumur, þar sem slímfyllt umfrymið ýtir kjarnanum út í jaðar frumunnar. Kirtilsérhæfing er lítil eða ekki greinanleg. Ef greina mátti báðar vefjagerðir í æxli flokkaðist það sem blandað. Æxli sem voru það illa sérhæfð að hvorug vefjagerðin var greinanleg töldust óflokkanleg.^7,8Sýni sem voru ekki flokkanleg út frá lýsingum meinafræðingsins sem skoðaði þau upphaflega voru endurskoðuð og metin með tilliti til Laurén-flokkunar af meinafræðingi með sérstakan áhuga á og reynslu í meinafræði meltingarfærasjúkdóma. Sýnin fengust frá meinafræðideildum Landspítala og Sjúkrahúss Akureyrar. Æxli klínískt greindra sjúklinga voru ekki flokkuð samkvæmt Laurén-flokkunarkerfinu.

Sjúkraskrár tilfella með mein sem flokkuðust annaðhvort sem garnafrumukabbamein eða dreifkrabbamein voru yfirfarnar. Úr sjúkraskrám voru skráðar upplýsingar um staðsetningu meins í maga og gerð líffærabrottnáms, það er hvort um magabrottnám, hluta magabrottnám og/eða brottnám á öðrum líffærum var að ræða. Eitlabrottnám var einnig skráð, nánar tiltekið fjöldi eitla og fjöldi eitla með meinvarpi magakrabbameins og hvort skurðbrúnir væru fríar af æxlisvexti eða ekki. Meinin voru stiguð samkvæmt 7. útgáfu AJCC Cancer Staging Manual.^15,16 Við stigun var stuðst við niðurstöðu úr myndgreiningarrannsóknum og lýsingu meinafræðings í vefjasvörum brottnuminna æxla og/eða tekinna sýna.

Árlegt aldursstaðlað nýgengi á 100.000 íbúa var metið og leiðrétt fyrir fólksfjöldaþróun samkvæmt Hagstofu Íslands. Munur á breytingu á nýgengi var metinn með Poisson-aðhvarfsgreiningu. Munur á hlutföllum var metinn með kí-kvaðratprófi en munur á meðaltölum með t-prófi. Munur á lifun var metinn með log-rank prófi og áhættuhlutföll metin með Cox-aðhvarfsgreiningarlíkani. Kaplan Meier-gröf eru sýnd og metillinn notaður til að meta miðgildi lifunar. Notaðar voru 5% villulíkur í öllum tilgátuprófum og 95% öryggisbil reiknuð þegar við átti.

Tilskilin leyfi voru fengin frá Vísindasiðanefnd (tilvísun 99/096) og Persónuvernd (tilvísun 2001120906). Framkvæmdastjóri lækninga á Landspítala veitti leyfi fyrir hönd spítalans og framkvæmdastjóri lækninga á Sjúkrahúsinu á Akureyri leyfi fyrir sjúkrahúsið.

 

Niðurstöður

Á tímabilinu 1990-2009 greindust 730 einstaklingar með kirtilfrumukrabbamein í maga, 480 karlar (66%) og 250 konur (34%). Meðalaldur sjúklinganna við greiningu var 72 ár (spönn 21 árs – 100 ára). Tæplega tveir þriðju hlutar tilfella voru flokkanleg í flokk garnafrumukrabbameina, eða 447 (61,2%), og 168 (23,0) í flokk dreifkrabbameina. Sýni sem voru flokkuð sem blönduð eða óflokkanleg kirtilfrumukrabbamein voru 14,5%. Klínískt greindir voru samtals 9 (tafla I). Sjúkraskrár þeirra sem voru með mein sem flokkuðust sem annaðhvort garnafrumukrabbamein eða dreifkrabbamein voru skoðaðar sérstaklega. Kynjahlutfall í hópi garnafrumukrabbameina var 2,3:1 (kk:kvk), en í hópi dreifkrabbameina 1,1:1 (kk:kvk) og var munurinn á kynjahlutfalli hópanna marktækur (p<0,0001). Greiningaraldur í hópi garnafrumukrabbameina var marktækt hærri (73,7 ára) en í hópi dreifkrabbameina (68,6 ára; p<0,0001; tafla II).

Ef tímabilinu er skipt í tvennt, greindust færri með kirtilfrumukrabbamein í maga á ári á seinni hluta tímabilsins en fyrri hluta þess, eða 30 á ári árin 2000-2009 en 43 tilfelli á ári á tímabilinu 1990-1999. Fyrri áratuginn greindust að meðaltali 29 með garnafrumukrabbamein í maga á ári, en seinni áratuginn 16 að meðaltali á ári. Enginn munur var á fjölda þeirra sem greindust með dreifkrabbamein í maga á fyrri og seinni helmingi tímabilsins, að meðaltali greindust 8 á ári með dreifkrabbamein í maga. Útreiknað aldursstaðlað nýgengi garnafrumukrabbameina lækkaði um 0,92/100.000 íbúa á ári á tímabilinu og var um marktæka lækkun að ræða, en ekki var marktæk lækkun við útreikning á aldursstöðluðu nýgengi dreifkrabbameina, sem lækkaði um 0,12/100.000 íbúa á ári. Marktækur munur var á breytingu á nýgengi í hópunum tveimur sem var metin með Poisson-aðhvarfsgreiningu (p<0,0001; mynd 1).

Helmingur (49,9%) sjúklinga með garnafrumukrabbamein gekkst undir aðgerð þar sem tilraun var gerð til brottnáms meins, en rúmlega helmingur (54,9%) sjúklinga með dreifkrabbamein (tafla III). Fleiri töldust hafa gengist undir róttæka aðgerð meðal þeirra sem voru með garnafrumukrabbamein, eða 36,7% samanborið við 31,5% þeirra sem voru með dreifkrabbamein, og var marktækur munur á róttæki aðgerða milli hópanna (p=0,0034). Hlutfallslega fleiri garnafrumukrabbamein voru með fríar skurðbrúnir, eða 45,4% meinanna, en 41,7% dreifkrabbameina, og var munurinn marktækur (p=0,0002).

Af þeim 615 tilfellum sem greindust með garnafrumukrabbamein eða dreifkrabbamein voru 460 stiganleg, eða 75%. Í þeim tilfellum þar sem ekki var unnt að stiga, var það annað af tvennu, að sjúkraskráin fannst ekki eða upplýsingar í sjúkraskránni voru ekki fullnægjandi. Stigun garnafrumukrabbameina var marktækt ólík stigun dreifkrabbameina (p=0,0191). Hlutfallslega fleiri tilfelli með garnafrumukrabbamein skorti nægjanlegar upplýsingar til að hægt væri að stiga meinin (27,7% á móti 18,5%) og af þeim garnafrumukrabbameinum sem hægt var að stiga var hærra hlutfall á lægra stigi við greiningu (tafla II). Skipting garnafrumu- og dreifkrabbameina eftir staðsetningu var ólík og var munurinn marktækur (p=0,0035). Hlutfall meina í magamunni var hærra í hópi garnafrumukrabbameina, 18,6% samanborið við 8,9% dreifkrabbameina (tafla II).

Munur á lifun sjúklinga eftir stigun var marktækur, mældur með log-rank prófi (p-gildi <0,0001; mynd 2). Miðgildi lifunar var 23,7 mánuðir í hópi garnafrumukrabbameina og 20,6 mánuðir í hópi dreifkrabbameina. Munur á lifun eftir Laurén-flokki var marktækur, mælt með log-rank prófi (p=0,0367; mynd 3). Sjúklingar með dreifkrabbamein höfðu marktækt verri lifun en sjúklingar með garnafrumukrabbamein, áhættuhlutfall andláts var 1,31 (öryggisbil 1,03-1,67) metið með Cox-aðhvarfsgreiningu, leiðrétt fyrir aldri, kyni, stigi, greiningarári og niðurstöðu aðgerðar (róttæk, ekki róttæk eða ekki).

 

Umræður

Á tímabili rannsóknarinnar dró verulega úr nýgengi magakrabbameina en nær eingöngu í hópi garnafrumukrabbameina. Nýgengi dreifkrabbameina stóð í stað. Hlutfall garnafrumukrabbameina í okkar rannsókn var 61%. Þegar Laurén setti fyrst fram flokkunina í Finnlandi voru 53% meina flokkuð sem garnafrumukrabbamein.⁷ Í rannsókn Sigfúsar Nikulássonar og félaga á magakrabbameinum á Íslandi árin 1955-1984 var hlutfall garnafrumukrabbameina enn hærra, eða 75%.⁴ Sýnt hefur verið fram á að á svæðum þar sem magakrabbamein voru áður algeng hefur einkum dregið úr hlutfalli garnafrumukrabbameina^6,17,18 en einnig sést sama þróun á öðrum landsvæðum.^4,10,14,19 Rannsóknir eru þó ekki allar alveg samhljóma og hafa sumar sýnt fram á fækkun í báðum hópunum.^20,21

Líkt og aðrir hafa sýnt fram á, þar með talið Laurén sjálfur, voru þeir sem greindust með dreifkrabbamein í okkar rannsókn yngri^10,22,23 og kynjahlutfallið í hópi dreifkrabbameina jafnara.^22,23 Fyrri rannsóknir hafa þegar sýnt verri lifun sjúklinga með dreifkrabbamein en þó ekki allar eftir að leiðrétt hefur verið fyrir öðrum samverkandi þáttum.^24,25 Rannsókn okkar leiddi hins vegar í ljós marktækan mun á lifun útfrá Laurén-flokkun eftir leiðréttingu fyrir ýmsum samverkandi þáttum, þar með talið stigi og niðurstöðu aðgerðar. Rannsóknin er því samhljóma nýlegum rannsóknum sem benda til þess að það að greinast með dreifkrabbamein samkvæmt Laurén-flokkun sé sjálfstæður áhættuþáttur fyrir verri horfum.^22,23,26

Talsverður hluti af meinunum var ekki stiganlegur, eða 25%, annaðhvort vegna þess að sjúkraskrárnar fundust ekki eða upplýsingarnar í sjúkraskránum voru ekki fullnægjandi. Stigun byggir á myndgreiningu með tilliti til fjarmeinvarpa og lýsingu meinafræðings í vefjasvörum brottnumins maga sem lýsir dýpt æxlis og því hvort meinvörp séu til staðar í eitlum. Hafi sjúklingurinn ekki gengist undir aðgerð byggir stigunin á myndgreiningu og lýsingu meinafræðings í vefjasvörum tekinna sýna frá meininu sjálfu og/eða meinvörpum. Vefjasýnin lágu öll fyrir en frekari upplýsingar skorti í þeim tilfellum þar sem ekki var hægt að fullstiga. Óstiguð garnafrumukrabbamein voru 27,7% og óstiguð dreifkrabbamein 18,5%. Hærra hlutfall garnafrumukrabbameina en dreifkrabbameina var á lægra stigi. Þrátt fyrir það var marktækur munur á lifun eftir Laurén-flokki eftir að leiðrétt hafði verið fyrir stigi. Ef til vill hefði niðurstaðan orðið önnur og munurinn á lifun eftir Laurén-flokki ekki reynst marktækur ef öll meinin hefðu verið stiguð.

Það hvort aðgerð verður róttæk byggist á því hvort æxlisvöxtur er í skurðbrúnum fjarlægðs meins og hvort fjarmeinvörp eru til staðar. Ef annaðhvort eða hvorttveggja er til staðar telst aðgerðin ekki róttæk. Til fjarmeinvarpa teljast meinvörp í eitlum utan svokallaðra svæðiseitla eða meinvörp í lífhimnu og/eða öðrum líffærum, svo sem lifur, lungum og/eða beinum. Við aðgerð geta komið í ljós meinvörp sem voru ekki þekkt fyrir. Í öðrum tilfellum er lagt upp með líknandi aðgerð þar sem fjarmeinvörp voru til staðar við greiningu en aðgerðin gerð í einkennastillandi tilgangi, til dæmis vegna yfirvofandi lokunar á maga. Hvorugt myndi teljast róttæk aðgerð.

Marktækur munur var á hópunum hvað varðar róttæki aðgerðar. Æxlin reyndust róttækt brottnumin hjá stærri hluta garnafrumukrabbameina en dreifkrabbameina. Færri dreifkrabbamein voru með fríar skurðbrúnir. Auknar líkur eru á staðbundinni endurkomu meins ef æxlisbrúnir eru ekki fríar. Þeir sem teljast með óróttækt brottnumið æxli vegna fjarmeinvarpa stigast hærra og eru með verri horfur. Þessir þættir hafa vafalaust áhrif á muninn á lifun þessara tveggja flokka, en leiðrétt var fyrir niðurstöðu aðgerðar við útreikning á áhættuhluttfalli andláts.

Stiekema og félagar komust að sömu niðurstöðu þegar þeir skoðuðu maga sjúklinga sem gengist höfðu undir magabrottnám með tilliti til Laurén-flokkunar í Hollandi á árunum 1995-2011, það er að segja færri dreifkrabbamein voru róttækt brottnumin.²² Meðferðarleiðbeiningar í Þýskalandi leggja til meiri fjarlægð frá æxli til skurðbrúna ef vefjagreiningin sýnir dreifkrabbamein.^27,28 Þetta mætti eflaust skoða nánar á Íslandi í ljósi mögulega verri horfa og lægra hlutfalls dreifkrabbameina en garnafrumukrabbameina sem voru með fríar skurðbrúnir í okkar rannsókn. Ef til vill er ástæða til að endurskoða leiðbeiningar um ásættanlega fjarlægð frá æxli til skurðbrúna út frá Laurén-flokkun við magabrottnám vegna magakrabbameins á Íslandi.

Þessi rannsókn náði til allra sem greindust með kirtilfrumugerð magakrabbameins á tímabilinu, óháð því hvort þeir gengust undir magabrottnám eða ekki. Rannsóknir hafa sýnt fram á nokkurt ósamræmi í Laurén-flokkun milli vefjasýnatökusýnis og brottnumins æxlis.^29,30 Vefjagreiningu samkvæmt Laurén-flokkun er jafnvel breytt í fjórðungi tilfella eftir að maginn hefur verið fjarlægður og skoðaður af meinafræðingi. Oftar er þá greiningunni breytt úr garnafrumukrabbameini í dreifkrabbamein eða í blandað kirtilfrumukrabbamein.³⁰ Í miklum meirihluta er þó réttilega flokkað og rannsóknin náði til mun stærri sjúklingahóps með því að skilgreina rannsóknarhópinn sem einstaklinga sem greindust með kirtilfrumukrabbamein í maga á tímabilinu, óháð aðgerð.

Rannsókn okkar rennir stoðum undir það að þeir sem greinast með kirtilfrumukrabbamein af undirflokki dreifkrabbameina hafi verri horfur. Einnig styður hún flokkun samkvæmt Laurén-flokkunarkerfi þar sem marktækur munur var á hópunum hvað aldur, kyn, stigun og staðsetningu varðar. Verulega hefur dregið úr kirtilfrumukrabbameinum í maga á Íslandi. Það virðist þó nær eingöngu bundið við Laurén-flokk garnafrumukrabbameina. Meinin virðast ekki haga sér eins og því ef til vill mögulegt að laga meðferð við magakrabbameini að þessari flokkun, samanber það sem áður hefur komið fram um fjarlægð frá æxli til skurðbrúna við brottnám maga. Það væri einnig efni í aðra rannsókn að athuga áhrif mismunandi krabbameinslyfja eftir Laurén-flokkun.

Þakkir

Þórunn Rafnar, sameindalíffræðingur hjá deCODE, fær sérstakar þakkir fyrir góðar ábendingar við greinaskrif og gagnaúrvinnslu. Þakkir fyrir aðstoð við gagnaöflun fær starfsfólk Krabbameinsskrár Íslands, einkum Guðríður Helga Ólafsdóttir. Einnig fær Halldóra F. Sigurgeirsdóttir, ritari á krabbameinsdeild Landspítala, þakkir fyrir aðstoð við sjúkraskrárleit. Fyrir yfirlestur og ábendingar við greinaskrif vil ég þakka Margréti Gísladóttur og Þóri Gunnarssyni. Hauður Freyja Ólafsdóttir, taugalífeðlisfræðingur hjá University College of London, fær sérstakar þakkir fyrir yfirlestur á enskum texta.

Heimildir

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359-86. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.29210 PMid:25220842
2. Tryggvadóttir L, Ólafsdóttir EJ, Jónasson JG. Ísland. Krabbameinsskrá Íslands hjá Krabbameinsfélagi Íslands. krabbameinsskra.is - apríl 2014.
3. Jónasson JG, Tryggvadóttir L. Krabbamein á Íslandi - Upplýsingar úr Krabbameinsskrá fyrir tímabilið 1955-2010. Krabbameinsfélagið, Reykjavík 2012.
4. Nikulásson S, Hallgrímsson J, Tulinius H, Sigvaldason H, Ólafsdottir G. Tumours in Iceland. 16. Malignant tumours of the stomach. Histological classification and description of epidemiological changes in a high-risk population during 30 years. APMIS 1992; 100: 930-41. PMid:1445699
5. Klint A, Engholm G, Storm HH, Tryggvadóttir L, Gislum M, Hakulinen T, et al. Trends in survival of patients diagnosed with cancer of the digestive organs in the Nordic countries 1964-2003 followed up to the end of 2006. Acta Oncol 2010; 49: 578-607. http://dx.doi.org/10.3109/02841861003691945 http://dx.doi.org/10.3109/02841861003739330 PMid:20491524
6. Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. J Clin Epidemiol 2003; 56: 1-9. http://dx.doi.org/10.1016/S0895-4356(02)00534-6
7. Lauren P. The Two Histological Main Types of Gastric Carcinoma: Diffuse and So-Called Intestinal-Type Carcinoma. An Attempt at a Histo-Clinical Classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64 :31-49. PMid:14320675
8. Vauhkonen M, Vauhkonen H, Sipponen P. Pathology and molecular biology of gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 651-74. http://dx.doi.org/10.1016/j.bpg.2006.03.016 PMid:16997151
9. Henson DE, Dittus C, Younes M, Nguyen H, Albores-Saavedra J. Differential trends in the intestinal and diffuse types of gastric carcinoma in the United States, 1973-2000: increase in the signet ring cell type. Arch Pathol Laborat Med 2004; 128: 765-70. PMid:15214826
10. Kaneko S, Yoshimura T. Time trend analysis of gastric cancer incidence in Japan by histological types, 1975-1989. Brit J Cancer 2001; 84: 400-5. http://dx.doi.org/10.1054/bjoc.2000.1602 PMid:11161407 PMCid:PMC2363747
11. Sipponen P, Riihela M, Hyvarinen H, Seppala K. Chronic nonatropic ('superficial') gastritis increases the risk of gastric carcinoma. A case-control study. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 336-40. http://dx.doi.org/10.3109/00365529409094845 PMid:8047808
12. Kamangar F, Sheikhattari P, Mohebtash M. Helicobacter pylori and its effects on human health and disease. Arch Iranian Med 2011; 14: 192-9. PMid:21529109
13. Parsonnet J, Vandersteen D, Goates J, Sibley RK, Pritikin J, Chang Y. Helicobacter pylori infection in intestinal- and diffuse-type gastric adenocarcinomas. J Nat Cancer Inst 1991; 83: 640-3. http://dx.doi.org/10.1093/jnci/83.9.640 PMid:2023282
14. Jonasson L, Hallgrimsson J, Sigvaldason H, Olafsdottir G, Tulinius H. Gastric cancer in Iceland: a retrospective study of resected gastric specimens in a high-risk country during 30 years (1960-1989). Int J Cancer 1994; 57: 793-8. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.2910570606 PMid:8206674
15. Rice TW, Blackstone EH, Rusch VW. 7th edition of the AJCC Cancer Staging Manual: esophagus and esophagogastric junction. Ann Surg Oncol 2010; 17: 1721-4. http://dx.doi.org/10.1245/s10434-010-1024-1 PMid:20369299
16. Washington K. 7th edition of the AJCC cancer staging manual: stomach. Ann Surg Oncol 2010; 17: 3077-9. http://dx.doi.org/10.1245/s10434-010-1362-z PMid:20882416
17. Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study in Finland with comparison between studies from high- and low-risk areas. Cancer 1993; 71: 2926-33. http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(19930515)71:10<2926::AID-CNCR2820711007>3.0.CO;2-X
18. Craanen ME, Dekker W, Blok P, Ferwerda J, Tytgat GN. Time trends in gastric carcinoma: changing patterns of type and location. Am J Gastroenterol 1992; 87: 572-9. PMid:1306644
19. Sipponen P, Jarvi O, Kekki M, Siurala M. Decreased incidences of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma in Finland during a 20-year period. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 865-71. http://dx.doi.org/10.3109/00365528708991927 PMid:3672044
20. Lundegardh G, Lindgren A, Rohul A, Nyren O, Hansson LE, Bergstrom R, et al. Intestinal and diffuse types of gastric cancer: secular trends in Sweden since 1951. Brit J Cancer 1991; 64: 1182-6. http://dx.doi.org/10.1038/bjc.1991.487 PMid:1764385 PMCid:PMC1977875
21. Ekstrom AM, Hansson LE, Signorello LB, Lindgren A, Bergstrom R, Nyren O. Decreasing incidence of both major histologic subtypes of gastric adenocarcinoma--a population-based study in Sweden. Brit J Cancer 2000; 83: 391-6. http://dx.doi.org/10.1054/bjoc.2000.1205 PMid:10917557 PMCid:PMC2374560
22. Stiekema J, Cats A, Kuijpers A, van Coevorden F, Boot H, Jansen EP, et al. Surgical treatment results of intestinal and diffuse type gastric cancer. Implications for a differentiated therapeutic approach? Eur J Surg Oncol 2013; 39: 686-93. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2013.02.026 PMid:23498364
23. Qiu MZ, Cai MY, Zhang DS, Wang ZQ, Wang DS, Li YH, et al. Clinicopathological characteristics and prognostic analysis of Lauren classification in gastric adenocarcinoma in China. J Transl Med 2013; 11: 58. http://dx.doi.org/10.1186/1479-5876-11-58 PMid:23497313 PMCid:PMC3600019
24. Garnier P, Vielh P, Asselain B, Durand JC, Girodet J, Pilleron JP, et al. [Prognostic value of the Lauren and Ming classifications in gastric adenocarcinoma. Multidimensional analysis]. Gastroenterol Clin Biol 1988; 12: 553-8. PMid:3417082
25. Monig S, Baldus SE, Collet PH, Zirbes TK, Bollschweiler E, Thiele J, et al. Histological grading in gastric cancer by Goseki classification: correlation with histopathological subtypes and prognosis. Anticancer Res 2001; 21: 617-20. PMid:11299815
26. Reim D, Loos M, Vogl F, Novotny A, Schuster T, Langer R, et al. Prognostic implications of the seventh edition of the international union against cancer classification for patients with gastric cancer: the Western experience of patients treated in a single-center European institution. J Clin Oncol 2013; 31: 263-71. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2012.44.4315 PMid:23213098
27. Meyer HJ, Hölscher AH, Lordick F, Messmann H, Mönig S, Schumacher C, et al. [Current S3 guidelines on surgical treatment of gastric carcinoma]. Chirurg 2012; 83: 31-7. http://dx.doi.org/10.1007/s00104-011-2149-x PMid:22127381
28. Berlth F, Bollschweiler E, Drebber U, Hoelscher AH, Moenig S. Pathohistological classification systems in gastric cancer: diagnostic relevance and prognostic value. World J Gastroenterol 2014; 20: 5679-84. http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v20.i19.5679 PMid:24914328 PMCid:PMC4024777
29. Hansson LE, Lindgren A, Nyren O. Can endoscopic biopsy specimens be used for reliable Lauren classification of gastric cancer? Scand J Gastroenterol 1996; 31: 711-5. http://dx.doi.org/10.3109/00365529609009155 PMid:8819223
30. Flucke U, Monig SP, Baldus SE, Zirbes TK, Bollschweiler E, Thiele J, et al. Differences between biopsy- or specimen-related Laurén and World Health Organization classification in gastric cancer. World J Surg 2002; 26: 137-40. http://dx.doi.org/10.1007/s00268-001-0195-0 PMid:11865338